脂质中间产物还可参与胞内信号调控：柠檬酸除作为三羧酸循环中间代谢物外，还可由线粒体转运至胞质，经裂解生成乙酰辅酶A，参与组蛋白乙酰化修饰。现有研究发现，外源性柠檬酸可促进慢阻肺患者来源的气道基底祖细胞定向分化，提示柠檬酸代谢在肺干细胞命运调控中发挥关键作用。氨基酸代谢在肺干细胞功能调控中也发挥重要作用。谷氨酰胺作为细胞培养中最丰富的氨基酸类型，是增殖细胞的重要能源和碳源。谷氨酰胺可通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，进一步进入三羧酸循环或用于合成抗氧化剂谷胱甘肽。

研究发现，肺癌干细胞表现出谷氨酰胺依赖性，通过抑制谷氨酰胺代谢可抑制肿瘤的生长。肺干细胞面临的另一个重要代谢挑战是氧化应激。由于肺组织是直接暴露于高氧环境的，容易产生大量活性氧。正常情况下，细胞通过抗氧化系统维持氧化还原平衡。然而在损伤或疾病状态下，氧化应激的增强可能导致肺干细胞功能异常。研究表明，衰老的AT2细胞中常观察到氧化损伤积累和线粒体功能异常，这与肺再生能力下降密切相关。表2总结了肺干细胞代谢重编程中的关键代谢酶及其功能。近年多项研究逐步阐明代谢重编程与表观遗传修饰存在紧密关联。

各类代谢通路生成的中间产物可作为表观修饰的底物或辅酶因子：乙酰辅酶A为组蛋白乙酰化的底物，S腺苷甲硫氨酸是DNA与组蛋白甲基化的甲基供体，α－酮戊二酸作为三羧酸循环关键中间体，是TET家族DNA去甲基化酶的重要辅因子。TETs可催化5甲基胞嘧啶转变为5羟甲基胞嘧啶，介导DNA去甲基化、启动靶基因转录。胞内α－KG含量上升可提升TETs活性，促进DNA去甲基化、染色质松散开放，诱导干细胞分化、成熟相关基因表达；反之，α－KG／琥珀酸比值降低，TETs功能受抑、DNA高甲基化，利于细胞维持未分化的干性状态。肺干细胞内代谢表观遗传轴是调控细胞命运的关键机制。

出自《肺干细胞代谢重编程在呼吸系统疾病中的作用：从机制到治疗前景》作者谢鑫。